香葉木素藥理作用研究進程范文

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摘要：香葉木素是天然黃酮類化合物的一種，存在于菊花、留蘭香、蜘蛛香等天然藥物和檸檬、柑橘、花生等果實中，具有多重生物活性，如抗炎抑菌、抗氧化、抗腫瘤等，可以用來治療肝、肺、腎、眼、神經系統疾病。文章綜述近年來香葉木素藥理作用方面的研究。

關鍵詞：香葉木素；藥理作用；研究進展

香葉木素是天然黃酮類化合物的一種，化學名稱為3'，5，7-三羥基-4'-甲氧基黃酮。香葉木素為黃色粉末，熔點為256~258℃，分子式為C16H12O6，分子量為300.26。可溶于甲醇、乙醇等有機溶劑。香葉木素在自然界中分布廣泛，主要以游離型或糖苷型存在，存在于菊花、留蘭香、蜘蛛香等天然藥物和檸檬、柑橘、花生等果實中。目前關于香葉木素的研究相對較少，主要集中在抗腫瘤方面，文章歸納總結香葉木素的藥理作用，以便為將來的研究提供幫助。

1抗氧化作用

香葉木素作為天然黃酮類化合物之一，具有強烈的抗氧化作用。鄒淑君等證明香葉木素對DPPH•、O2-•具有一定的清除作用。且隨著濃度的增加，清除率呈上升趨勢，即呈現量效關系[1]。衛強等比較加入香葉木素前后含有1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基（DPPH•）的95％乙醇溶液在517nm波長下吸光度值的變化，發現加入香葉木素后，溶液吸光度值減小，說明香葉木素與DPPH•的單電子配對，溶液中的DPPH•濃度才降低，證明香葉木素具有清除DPPH•自由基能力，抗氧化活性較強，且活性強于VitC[2]。香葉木素通過抑制細胞內活性氧（ROS）生成可以有效地減弱偶氮二異丁脒鹽酸鹽（AAPH）誘導的紅細胞溶血度和氯化銅（CuCl2）誘導的等離子體氧化，顯著地恢復AAPH誘導的細胞內抗氧化酶（SOD、GPx、CAT）活性到正常水平，同時抑制細胞內丙二醛（MDA）的形成[3]。因此，香葉木素在細胞內具有抗氧化作用，機制與非酶和酶的防御系統有關。

2抑菌作用

在全球范圍內，越來越多的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在治療上的選擇有限，天然化合物已被證明對MRSA具有抗菌作用。香葉木素對MRSA菌株沒有直接的抗菌活性，然而，香葉木素顯著抑制MRSA丙酮酸激酶的活性，且呈劑量依賴性，這可能導致ATP的缺乏，影響到細菌射流泵，使香葉木素對MRSA產生抑菌作用[4]。金黃色葡萄球菌是一種重要的致病菌，它產生的細胞毒素-溶血素（Hla）能引起組織損傷，并在這種病原體的毒性中發揮關鍵作用。主要在柑橘類水果中的香葉木素顯示抗金黃色葡萄球菌的活性，使培養液中的Hla以濃度依賴的方式減少。金黃色葡萄球菌和A549上皮細胞共培養系統的細胞毒性分析表明，這種抑制對金黃色葡萄球菌介導的損傷具有顯著的保護作用[5]。因此，香葉木素通過減輕Hla引起的組織損傷發揮抗菌作用。

3抗腫瘤作用

在人類乳腺上皮癌細胞系MCF-7細胞中，香葉木素的處理使細胞中細胞色素P4501A1（CYP1A1）的活性呈劑量和時間依賴性的增加。通過增加CYP1A1mRNA的含量，香葉木素增加了CYP1A1基因的轉錄。香葉木素使CYP1A1基因轉錄和活性增加，抑制CYP1A1酶活性，從而抑制致癌物的激活[6]。姚亮亮等[7]發現香葉木素在體外實驗能通過激活JNK細胞凋亡通路抑制MCF-7細胞的增殖及促進細胞凋亡。香葉木素抑制乳腺癌MDA-MB468和正常乳房MCF-10a細胞的增殖，發現這種化合物對癌細胞是有選擇性的，對正常乳腺細胞有輕微毒性，并且使MDA-MB468細胞在G1期阻滯[8]。從傳統中藥中提取的香葉木素已被發現具有抗癌活性。與對照組相比，香葉木素抑制腫瘤生長，顯著增加胸腺的重量。同時，香葉木素呈劑量依賴性的升高小鼠血清IL-2水平，顯著降低TNF-α、TGF-β1、IL-10水平，降低Fas和FasL表達[9]。通過抑制胸腺淋巴細胞凋亡，促進更多胸腺淋巴細胞增殖，香葉木素保護胸腺組織抵抗腫瘤生長，其機制與減少胸腺細胞凋亡和fas-fasl相關途徑密切相關。肝細胞癌（HCC）是一種惡性腫瘤，是世界上第五大最常見的男性癌癥和第九名女性癌癥。在肝癌HepG2細胞中，香葉木素治療導致p53依賴性凋亡通路的激活，抑制NF-κB信號通路，下調Notch3受體。香葉木素通過下調Notch3受體的表達來抑制NF-κB信號通路，激活p53信號通路，引發細胞凋亡[10]。香葉木素上調P53和CYP1A1/CYP1A2蛋白；PFT-α（p53抑制劑）添加進入細胞后，P53水平下調伴隨著CYP1A1/CYP1A2上調。由于p53信號通路阻斷，香葉木素誘導的細胞凋亡被逆轉，P53酶、細胞色素P450CYP1A的調控對香葉木素治療HepG2細胞的抗癌活性起著重要的作用[11-12]。各種類型的腫瘤都被稱為超表達酶，屬于細胞色素P450的CYP1家族。

在人肝癌細胞株HepG2中細胞，香葉木素對HepG2細胞的抗增殖作用歸于G2/M期的阻塞，伴隨著對磷酸酶-信號調控激酶（p-ERK）、磷酸-c-junN-末端激酶、p53和p21蛋白的上調。應用CYP1抑制劑α-萘黃酮可以逆轉G2/M阻滯、p53、p-ERK蛋白的上調。這些數據為細胞色素P450CYP1A酶的腫瘤抑制作用提供了新的證據，并進一步證實了P450的激活增強了香葉木素的抗癌活性[13]。楊陽等[14]發現香葉木素通過p53及線粒體凋亡通路下調Bcl-2的表達，上調Bax、Cleaved-caspase3、Cleaved-caspase8、Cleaved-PARP、Bak。證明香葉木素能以時間-濃度效應抑制人肝癌HepG2細胞的活力、促進細胞凋亡，影響細胞周期蛋白的表達從而促使細胞周期阻滯于G2/M期，促使肝癌細胞HepG2的生長阻滯。在HepG2細胞中香葉木素明顯抑制增殖，誘導細胞凋亡。通過調控HepG2細胞的mTOR通路，香葉木素觸發自噬，隨著自噬抑制劑BA1對HepG2細胞的治療，BA1、Bax、Bak、p53等凋亡相關蛋白的表達顯著降低，細胞活力在一定程度上得到恢復。因此，香葉木素可以通過調控mTOR通路抑制細胞增殖，誘導HepG2細胞凋亡[15]。在HCC細胞系SK-HEP-1和MHcc97H細胞中，香葉木素通過PKC/MAPK/MMP通路下調MMP-2/9的表達，從而抑制SK-HEP-1和MHcc97H細胞的遷移和侵襲[16]。香葉木素通過多重信號通路，促進肝癌細胞凋亡，抑制癌細胞的遷移和侵襲，預防肝癌及其轉移。宋長山等[17]發現香葉木素對人肺腺癌H1299和A549細胞系有明顯的增殖抑制作用，隨著香葉木素濃度的增加，抑制率呈劑量依賴關系。可能與其阻滯細胞周期轉換、增強T淋巴細胞功能及促進細胞凋亡有關。放射治療是治療癌癥的有力工具，它具有保護正常組織的優勢。然而，腫瘤的抗輻射性仍然是放射治療的主要障礙，因此，探索有效的輻射敏化劑至關重要。從橄欖葉、柑橘類水果和一些草藥中得到的香葉木素可以誘導細胞G1期的阻滯，從而提高耐輻射的A549肺癌細胞的放射敏感性，還抑制Akt信號通路的激活來抑制放射誘導的DNA損傷修復，Akt抑制劑（香葉木素，LY294002或MK-2206）和輻射能阻止A549細胞增殖[18]。說明香葉木素具有放射增敏性。

4神經系統疾病

在tau蛋白過度磷酸化和認知障礙的阿爾茨海默病（AD）小鼠模型中，口服香葉木素減少腦β淀粉樣蛋白（Aβ）低聚物的水平，增加抑制性糖原合成酶激酶3（GSK-3β）磷酸化，同時選擇性地降低γ-secretase活動、Aβ變性、tau蛋白過度磷酸化和體外微膠質細胞的促炎作用[19]。因此，香葉木素被認為具有治療AD的作用。

5眼科疾病

香葉木素可保護阿霉素（ADR）誘導產生的視網膜細胞損傷，有效地減少ADR介導的SD大鼠、人視網膜色素上皮細胞（ARPE-19）的增殖抑制作用，減少細胞凋亡。香葉木素抑制ARPE-19內ADR誘導的氧化應激、DNA損傷和線粒體損傷，減少ROS水平，增加細胞內GDH水平，明顯逆轉由ADR引起的ARPE-19細胞Bcl-2蛋白的表達[20-21]。因此，香葉木素通過抗氧化作用減少DNA的損傷、降低ARPE-19細胞氧化應激所致的凋亡而起到對視力的保護作用。

6肝臟疾病

在柑橘類水果中，香葉木素具有抗炎和抗氧化作用。在蛙皮素誘導的急性胰腺炎（AP）小鼠模型中，香葉木素的預處理顯著降低了血清淀粉酶和脂肪酶的水平，組織學損傷，腫瘤壞死因子（TNF-α）的分泌，白介素（IL）1β、IL-6、髓過氧化物酶（MPO）活性，胰蛋白酶原激活肽（TAP）水平，誘導一氧化氮合酶（iNOS）的表達，激活NF-κB信號通路[22]。因此，在未來治療AP的臨床試驗中，香葉木素可能成為一種新的治療藥物。在脂多糖/d-半乳糖（LPS/d-galn）誘導建立的急性肝衰竭（AHF）小鼠模型中，香葉木素降低了死亡率，抑制肝細胞凋亡，阻斷了組織病理改變和肝損害的發展，抑制了炎癥介質和細胞因子的水平。此外，香葉木素阻止IKK、IκBα和NF-κBp65在NF-κB信號通路中磷酸化的表達，JNK和p38在MAPK信號通路中磷酸化的表達。在體外，香葉木素清除自由基。因此，通過抗氧化作用抑制NF-κB信號，減少炎性介質和細胞因子，抑制肝細胞凋亡，香葉木素對小鼠的內毒素誘發急性肝衰竭具有保護作用[23]。

7肺部疾病

急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種常見的彌漫性肺炎癥臨床綜合征，死亡率高，治療方法有限。由于其抗氧化和抗炎作用，長期以來，香葉木素一直被認為是中草藥的活性成分。在lps誘導的ALI模型，香葉木素進行預處理可以有效地緩解肺組織病理學變化，還降低了肺泡灌洗液（BALF）中肺濕/干比，以及總蛋白水平、炎性細胞浸潤和促炎細胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的生產過剩。此外，LPS誘導增加的MPO、MDA和ROS水平也被香葉木素所抑制。此外，香葉木素顯著增加了Nrf2及其目標基因HO-1的表達，并阻斷了肺組織中NLRP3炎癥體的活化，這可能是香葉木素保護作用的核心。體外實驗也顯示了香葉木素激活Nrf2和HO-1，同時抑制了RAW264.7和A549細胞中NLRP3的炎癥。通過激活Nrf2和抑制NLRP3炎癥體，香葉木素對LPS誘導的ALI具有保護作用[24]。上皮-間質轉化（EMT）在哮喘、肺纖維化等呼吸道疾病的修復中起著關鍵的作用。在人類支氣管上皮細胞（HBE）中，轉化生長因子-β1（TGF-β1）提高EMT和ROS生成，香葉木素顯著抑制TGF-β1誘導增加的細胞遷移和神經鈣黏素鈣、鈣黏蛋白、肌肉肌動蛋白表達的改變。此外，香葉木素抑制TGF-β1誘導的細胞內ROS生成、PI3K/Akt和MAPK通路，下調NOX4，上調SOD、過氧化氫酶表達。證明香葉木素通過抑制ROS的生成和滅活PI3K/Akt和MAPK通路減輕TGF-β1誘導的EMT，來減少氣道重塑和成纖維化的過程[25]。支氣管哮喘是最常見的過敏性疾病之一，其特點是氣道高反應（AHR）、炎癥和重塑。在卵清蛋白（OVA）誘導的慢性哮喘BALB/c小鼠模型中，香葉木素明顯緩解了哮喘小鼠肺內炎性細胞浸潤、杯狀細胞增生和膠原沉積，顯著降低了這些動物的AHR。此外，香葉木素顯著抑制了平滑肌肌動蛋白鏈的表達，表明了香葉木素對氣道平滑肌細胞（ASMCs）的有效抗增殖作用。香葉木素減弱MMP-9、TGF-β1、VEGF水平，表明氣道重塑的緩解可能是由于這些蛋白質的減少[26]。香葉木素通過抗炎、抗氧化作用及觸發不同的信號通路，減輕肺組織病理學變化，緩解EMT、支氣管哮喘、肺損傷等呼吸道疾病。

8腎臟疾病

腎缺血/再灌注（I/R）誘導的急性腎損傷在臨床實踐中仍是一個棘手的問題。雖然腎I/R損傷的確切分子機制尚未完全了解，但腎I/R損傷的有害進展包括炎癥、凋亡和氧化應激。香葉木素預處理減少了急性腎損傷的炎癥反應和腎小管細胞凋亡，明顯增加了抗氧化蛋白的表達。香葉木素的腎臟保護作用涉及抑制Nf-κB的表達和線粒體凋亡途徑以及激活Nrf2/HO-1途徑[27]。因此，香葉木素可以改善腎缺血/再灌注后的腎損傷。

9其他

香葉木素是柑橘類和橄欖葉中常見的一種黃酮，在MDCK腎細胞中培養后，香葉木素引起了細胞內ATP水平的顯著升高；香葉木素也增加腎臟和肝臟細胞內的ATP水平，抑制糖酵解或檸檬酸循環不會降低觀察效果，ATP合酶的抑制作用完全消除了香葉木素誘導的ATP水平升高；香葉木素能夠完全扭轉霉菌毒素、赭曲霉毒素A的ATP消耗效應[28]。因此，香葉木素可以對某些毒性物質產生的ATP耗竭產生積極影響。干細胞因子（SCF）與同源受體c-kit的相互作用與黑色素細胞的生存和成熟密切相關。研究發現，從菊花中分離出的香葉木素、芹菜素、金合歡素和木犀草素等類黃酮在酶和細胞水平上都能抑制c-kit。此外，這些黃酮類化合物還能顯著地抑制人類原發性黑色素細胞的增殖，而不含毒性，抑制紫外線（UVB）輻照調節黑色素的合成。菊花提取物和香葉木素有可能抑制SCF-/UVB誘導的黑色素生成，并可作為抗色素沉著劑發展[29]。香葉木素作為一種天然黃酮類化合物，具有抗炎抑菌、抗氧化、抗癌作用，可以用來治療神經系統、眼科、肝臟、肺臟、腎臟等疾病，具有極大的研究價值和潛力。目前關于香葉木素的研究局限于細胞和動物實驗，某些藥理作用和機制尚未研究透徹，未來需要進一步的研究才能服務于臨床。

作者：馬納1，李亞靜1，范吉平2 單位：1.中國中醫科學院眼科醫院，2.中國中醫藥出版社