沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭患者的作用范文

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［摘要］目的探討沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)對慢性心力衰竭患者的抗室性心律失常作用。方法選取116例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者作為研究對象，就LCZ696服用前和服用后6個月的心電圖和動態(tài)心電圖結(jié)果進(jìn)行對比分析。結(jié)果服用LCZ696的心力衰竭患者治療前和治療后6個月β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、地高辛、胺碘酮等藥物的使用率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與治療前相比，治療后患者心電圖QRS波時限［(124.8±35.2)msvs.(120.7±32.7)ms］及SV1+RV5［(20.9±11.3)mmvs.(17.1±9.3)mm］均明顯降低(P＜0.05)，QTc［(461.6±40.2)msvs.(448.5±39.5)ms］及QT離散度［(78.2±10.6)msvs.(51.2±8.6)ms］均顯著降低(P＜0.01)。治療后持續(xù)性室速發(fā)作的患者由8例減少至3例(P＜0.05)，持續(xù)性室速總發(fā)作次數(shù)由19次降至5次(P＜0.01)。非持續(xù)性室速發(fā)作的患者由61例減少至49例(P＜0.01)，人均非持續(xù)性室速發(fā)作次數(shù)由(7.2±9.8)次降至(3.5±4.9)次(P＜0.01)。每小時室性早搏發(fā)作次數(shù)由(35.0±6.2)次降至(9.0±3.5)次(P＜0.01)。結(jié)論服用LCZ696的心力衰竭患者室性心律失常的發(fā)生有所減少，心電圖的QRS波時限、QTc、QT離散度顯著降低。

［關(guān)鍵詞］沙庫巴曲纈沙坦;室性心律失常;心力衰竭;心臟性猝死;射血分?jǐn)?shù)

射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者(heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF)有心臟性猝死(suddencardiacdeath，SCD)的高風(fēng)險［1－2］。據(jù)統(tǒng)計，HFrEF患者中40%的死亡與SCD有關(guān)，主要由室性心律失常引起［2］。PARADIGM-HF研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)較依那普利能使心力衰竭患者心血管死亡或因心力衰竭住院的風(fēng)險降低20%［3］。亞組分析結(jié)果顯示，無論是否植入埋藏式心臟復(fù)律除顫器(implantablecardioverterdefibrilla-tor，ICD)，LCZ696都能較依那普利使心力衰竭患者的SCD發(fā)生率下降20%［4］。LCZ696的抗心律失常特性有望為治療心力衰竭患者室性心律失常開辟新途徑。本文主要探討LCZ696對心力衰竭患者潛在的抗心律失常特性及其改善預(yù)后的意義。

1資料和方法

1.1研究對象

選取2019年1月至2020年6月于無錫市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的HFrEF患者116例，其中男73例、女43例，年齡31～78(67.5±9.1)歲。缺血性心力衰竭患者59例，非缺血性心力衰竭患者57例;高血壓心臟病16例，擴張型心肌病29例，瓣膜性心臟病12例。NYHA分級Ⅱ級41例，Ⅲ級52例，Ⅳ級23例。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床診斷明確的慢性心力衰竭患者(NYHA分級Ⅱ級及以上，EF≤40%);②知情同意并簽署知情同意書的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):患有肝腎功能不全的慢性疾病、活動性感染性疾病、惡性腫瘤患者。

1.3方法

所有患者根據(jù)病情口服β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、洋地黃類藥物常規(guī)治療。所有患者在入院3d內(nèi)獲得了臨床評估、實驗室檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、動態(tài)心電圖結(jié)果。既往服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物的患者停藥36h后，根據(jù)患者血壓水平?jīng)Q定LCZ696的初始劑量，每2～4周將劑量增加1倍直至200mg/次、2次/d的最大劑量。治療隨訪6個月后重復(fù)進(jìn)行臨床評估、實驗室檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖和動態(tài)心電圖檢查。測量靜息心率、QRS波時限、校正的QT間期(QTc)、QT離散度(QTd)、左室肥大指標(biāo)SV1+RV5。采用美國GP-9000動態(tài)心電圖記錄儀，自動監(jiān)測24h心率、室性早搏(室早)、非持續(xù)性室速、持續(xù)性室速。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料以x珋±s表示，組間比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療前后患者基本用藥情況比較

服用LCZ696的心力衰竭患者治療前、治療后6個月β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、地高辛、胺碘酮等藥物的使用率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2治療前后患者心電圖數(shù)據(jù)比較

治療后患者心電圖QRS波時限由(124.8±35.2)ms降至(120.7±32.7)ms(P＜0.05)。SV1+RV5由(20.9±11.3)mm降至(17.1±9.3)mm(P＜0.05);QTc由(461.6±40.2)ms降至(448.5±39.5)ms，QTd由(78.2±10.6)ms降至(51.2±8.6)ms，較治療前均顯著降低(P均＜0.01)。心率也較治療前有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.3治療前后患者室性心律失常發(fā)生率比較

使用LCZ696治療后，有持續(xù)性室速發(fā)作的患者由8例降至3例(χ2=2.478，P=0.04)，人群持續(xù)性室速總發(fā)作次數(shù)由19次降至5次(χ2=8.974，P＜0.01)。非持續(xù)性室速發(fā)作的患者由61例降至49例(χ2=5.433，P＜0.01)，人均非持續(xù)性室速發(fā)作次數(shù)由(7.2±9.8)次降至(3.5±4.9)次(t=8.163，P＜0.01)。人均每小時室早發(fā)作頻次由(35.0±6.2)次降至(9.0±3.5)次(t=6.569，P＜0.01)。

3討論

LCZ696是一種新型血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，可有效抑制利鈉肽降解，阻止腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活，對抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活，進(jìn)而達(dá)到利尿利鈉、擴血管、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的作用，是治療心力衰竭的有效藥物［5］。PARADIGM-HF研究提示，LCZ696使SCD降低20%。2020年5月美國心律學(xué)會年會在線海報中一項關(guān)于ARNI的Meta分析揭示，ARNI相較于ACEI能顯著降低HFrEF患者室性心律失常發(fā)生率27%。本研究結(jié)果顯示，使用LCZ696治療6個月后可顯著降低HFrEF患者持續(xù)性室速、非持續(xù)性室速、每小時室早的發(fā)生，也即顯著減少了HFrEF患者室性心律失常的發(fā)生，從而降低了SCD的發(fā)生率。既往研究表明，LCZ696通過抑制心肌纖維化、減輕心室壁的延展或調(diào)解交感神經(jīng)系統(tǒng)活性來減少室性心律失常的發(fā)生［6－8］。當(dāng)心室延展增加時，室性早搏發(fā)生得更加頻繁［9］。室性早搏是室速的誘因，而持續(xù)性室性心律失常的維持取決于解剖因素(如心臟纖維化)和電生理特性(如傳導(dǎo)速度或復(fù)極化離散度)［10］。慢性心力衰竭患者的心肌長期處于缺血、缺氧狀態(tài)，心肌細(xì)胞發(fā)生病理性肥大及基質(zhì)纖維化，導(dǎo)致電傳導(dǎo)性能及方向發(fā)生改變，心室異常去極化，QRS波時限延長，易引起SCD及惡性心律失常［11］。而QTc、QTd能反映心室肌復(fù)極不同步性和電不穩(wěn)定性，區(qū)域性變化不均勻，易產(chǎn)生多發(fā)性折返激動;QTc、QTd的增加是發(fā)生惡性心律失常，進(jìn)而引起猝死的一個重要因素［12］。本研究提示，服用LCZ696后心力衰竭患者的心電圖QRS波時限、QTc、QTd較前明顯縮短。SV1+RV5降低提示左室肥厚的改善，表明LCZ696在逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面發(fā)揮了一定作用。本研究還顯示，使用LCZ696后心率下降，表明LCZ696在β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低了交感神經(jīng)興奮性。這些體表心電圖的變化間接反映了LCZ696抗心律失常、降低SCD發(fā)生率的電生理機制。另一方面，尚無證據(jù)表明LCZ696較傳統(tǒng)的“金三角”藥物治療更能改善LVEF。而ACEI似乎沒有顯著減少HFrEF患者的SCD風(fēng)險［13］。左心室的逆向重構(gòu)過程無法完全說明LCZ696的抗心律失常作用，因此LCZ696額外的抗心律失常作用可能來自腦啡肽酶的多重作用。腦啡肽酶可降解利鈉肽、內(nèi)啡肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等內(nèi)源性血管活性肽［14］。通過給予大鼠靜脈注射乙酰丙酸，抑制內(nèi)源性腦啡肽酶的分解，可以減少腎上腺素誘發(fā)的心律失常［15］。

綜上所述，LCZ696提高HFrEF患者總體生存率、減少SCD的作用與其潛在的抗室性心律失常作用有關(guān)。本研究為前瞻性單中心研究，入組患者數(shù)量較少，隨訪時間較短，缺少隨機對照試驗組，有一定局限性，期待更多的臨床試驗進(jìn)一步評估LCZ696的抗心律失常作用。此外，隨著LCZ696等藥物的推出，可能需重新評估ICD在HFrEF患者中的一級預(yù)防作用。

作者：裴強 王強 羊鎮(zhèn)宇 陳茂華 王如興