Ghrelin抗心力衰竭的作用機制范文

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[摘要]

近年來研究發(fā)現一種新的活性肽促生長激素釋放多肽（ghrelin）在心血管系統發(fā)揮著重要作用。本文對Ghrelin擴血管降低外周阻力、正性肌力，抑制過度激活的交感神經系統，改善心肌細胞的能量代謝，抑制心肌細胞凋亡和心臟結構重塑等抗心力衰竭作用進行綜述，以期更好認識Ghrelin在心血管系統的作用。

[關鍵詞]

Ghrelin；抗心力衰竭；作用機制

促生長激素釋放多肽（Ghrelin）是年由Kojima等在大鼠的胃內發(fā)現的由個氨基酸殘基組成的多肽，是生長激素促分泌素受體的內源性配體[1]。Ghrelin具有廣泛的生物學作用，除了能夠調節(jié)糖脂代謝、促進能量正平衡、調節(jié)胃腸功能[2-4]等，越來越多的證據表明，Ghrelin在心血管系統也發(fā)揮著重要作用[5-10]，如可以增加心肌收縮力[11]、舒張血管[12]、延緩心梗后心臟重塑等[13]，被認為是重要的心血管保護因子。因此，深入了解Ghrelin的生理作用及其與心力衰竭之間的關系對于其臨床應用具有重要意義。

1Ghrelin及其受體的結構及分布

Ghrelin的組織學分布廣泛，血液中Ghrelin主要由胃基底部泌酸腺的X/A樣細胞分泌[14，15]，其余多數由腸道的X/A樣細胞分泌。垂體、下丘腦、性腺、甲狀腺、心臟、肺、眼、胰腺、腎臟、胎盤、淋巴等全身多種器官組織可通過自分泌或旁分泌產生少量Ghrelin[2，16]。GHS-R是介導Ghrelin生物學作用的受體，是一種G蛋白偶聯受體，目前主要發(fā)現GHSR-a和GHSR-b兩種亞型，普遍認為GHSR-a介導Ghrelin的大多數生物學效應，而GHSR-b與Ghrelin受體親和力低，被認為是非功能性受體，GHSR-amRNA主要表達在下丘腦弓形核、腹正中核、海馬區(qū)和腦垂體，除此之外，甲狀腺、胰腺、脾臟、心肌、腎上腺也有大量表達[17，18]。KatugampolaSD等通過放射性受體分析方法，進一步證實GHSR-a大量存在于正常人的左心室、右心房、冠狀動脈、大隱靜脈、主動脈、肺靜脈及動脈硬化的冠狀動脈[19]。以上研究表明Ghrelin在心肌可能具有旁分泌或自分泌功能，從而發(fā)揮相應的心血管效應。

2Ghrelin抗心力衰竭的作用

.擴血管，降低外周血管阻力Wiley等人報道Ghrelin具有的擴血管作用與腎上腺髓質素相當，強于腦鈉肽和前列環(huán)素-，能夠逆轉內皮素-的血管收縮效應[20]。研究證實，Ghrelin可通過促進生長激素的釋放，激活下游信號胰島素樣生長因子，促進一氧化氮的合成調節(jié)血管舒張[21]；Ghrelin能夠直接作用于血管內皮細胞GHS-R，激活PIK-AKT信號轉導通路，促進一氧化氮合成[12，22]；Ghrelin能直接降低中樞交感神經活性，降低血管張力，從而降低平均動脈壓[23，24]。.正性肌力，改善心功能Nagaya等通過動物和人體實驗，分別給慢性心衰大鼠、慢性心衰患者靜脈注射Ghrelin治療，發(fā)現他們的心臟指數、每搏輸出量均明顯提高，減輕左室重構和心臟惡病質的發(fā)展[25-28]。Iantorno及Bisi等通過基礎實驗發(fā)現，Ghrelin能夠改善心功能的原因一方面是其具有直接的心臟正性作用，另一方面間接依賴于具有正性肌力作用的生長激素水平的升高[11，29]。.改善心肌細胞的能量代謝心肌細胞高能磷酸化合物的產生、獲取和利用障礙是心力衰竭的發(fā)病機制之一。腺苷酸活化蛋白激酶是細胞能量供應的重要調節(jié)者[30]。Li等的體外研究顯示，Ghrelin能夠增加心肌細胞腺苷酸活化蛋白激酶活性和ATP含量，并減少其消耗[31，32]。Xu[33]等在阿霉素誘導的大鼠心衰模型中發(fā)現，Ghrelin水平升高與心肌組織ATP和磷酸肌酸正相關。4抑制交感神經系統Ghrelin可能是通過作用于迷走神經末梢的GHS-R，將信號傳遞到孤束核至延髓心血管中樞，起到抑制交感神經的作用[10]。MaoY等[34]發(fā)現Ghrelin基因敲除大鼠與野生型大鼠相比，心梗后其交感神經系統明顯過度激活，血漿去甲腎上腺素水平升高，心功能、生存率明顯下降。多項研究證實，通過給予外源性Ghrelin能夠抑制心梗后大鼠交感神經過度激活，減少致命性心律失常發(fā)生[35-38]。.抗心肌細胞凋亡，抑制心臟重構基礎實驗表明，Ghrelin能夠通過多種機制抗心肌細胞凋亡[39，40]，包括：激活PIK/AKT和ERK/信號通路[39]；下調血管緊張素Ⅱ型受體和凋亡蛋白酶的表達，發(fā)揮抗血管緊張素Ⅱ導致的心肌細胞凋亡作用[40]；激活TNF-α/NF-kappaB通路，阻斷線粒體凋亡途徑[41]，抑制內質網應激[42]等。Ghrelin還可通過抑制炎癥細胞因子和血管緊張素Ⅱ減少心肌纖維化，抑制心梗后心臟重構[13，36，43，44]。

3結論與展望

綜上，近年來隨著對Ghrelin系統的認識越來越深入，如同交感-腎上腺素系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統一樣，Ghrelin系統在心血管系統具有重要的調節(jié)作用。Ghrelin具有擴血管降低外周阻力、正性肌力，抑制過度激活的交感神經的作用，同時能夠改善心肌細胞的能量代謝，抑制心肌細胞凋亡和心臟結構重塑。Ghrelin是一種重要的心血管保護因子，有望成為心力衰竭治療的新靶點。

作者：肖華貞 朱鵬立 單位：福建省立醫(yī)院 老年科 福建省臨床老年病研究所 福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院