胃上皮異型增生的診斷和治療進程范文

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胃癌目前是世界范圍內重要的公眾健康問題之一，發病率居所有癌癥的第5位，病死率居所有癌癥的第3位［1］。發展中國家胃癌病例占70%以上，東亞地區胃癌病例占50%［1］。依照LAUREN分類標準［2］，將胃癌分為彌散型和腸型胃癌2種類型，腸型胃癌存在明確的組織學進展過程，即慢性胃炎－萎縮－腸上皮化生－異型增生－腸型胃癌［3］。其中胃上皮異型增生以細胞分化不良、腺體結構紊亂等為特征，與胃癌的發生關系密切，對其準確的診斷對于指導臨床有重要的意義。本文對胃上皮異型增生診斷與治療的進展進行文獻總結。

1概述

西方和日本病理學家關于胃上皮異型增生的相關術語存在明顯分歧［4］。目前，按照組織學分級，胃上皮異型增生常被分為低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變［5］兩類。流行病學資料顯示，在性別方面，胃上皮異型增生常見于男性(男∶女=2．2∶1)，但形態表現男女間無明顯差別［6］。在年齡方面，胃上皮異型增生多見于50歲及以上的患者，該趨勢可能與胃部萎縮性病變好發于中老年人相關［7］。在地域方面，胃上皮異型增生的患病率存在明顯的差異，在胃癌高發地區，如東亞、南美［8］，患病率為9%～20%，在西方國家患病率為0．5%～3.8%［6］。

2胃上皮異型增生的內鏡診斷

隨著胃鏡技術的推廣，結合消化病理的結果，越來越多的患者被發現存在胃上皮異型增生。在傳統白光內鏡下，胃上皮異型增生的病灶形態多樣，缺乏特異性。一般而言，低級別胃上皮異型增生常表現為輕度隆起、白色外觀、表面光滑;高級別胃上皮異型增生常為凹陷改變、紅色外觀、結節狀表現［9］。對于病灶直徑在10mm及以上、凹陷型、合并幽門螺桿菌感染的患者，須警惕存在早期胃癌的可能［10］。由于白光內鏡診斷胃上皮異型增生的作用有限，近年來新興的內鏡技術被應用到臨床中，顯示出良好的應用前景。

2．1共聚焦激光內鏡(confocallaserendoscopy，CLE)

CLE包括基于探針的pCLE和基于內鏡的eCLE2種，pCLE的優勢在于系統幀速率更快，可達12張/s，且方便搭配多種內鏡;eCLE可依據不同的病灶調整焦距，提供質量更好的共聚焦圖片［11］。CLE對胃腸道病變提供實時、體內組織學評估，利于觀察胃部陷窩形態，發現不典型細胞、不規則結構或微血管，進而區分胃癌/高級別上皮內瘤變和非癌病變。Li等［12］報道CLE診斷上皮內瘤變的敏感性為77．8%，特異性為81．8%，陽性似然比為4．28，陰性似然比為0．27，CLE可作為診斷上皮內瘤變的有效檢查手段。CLE的異常征象指:①細胞色暗，外形及大小不一，細胞極性消失，嚴重的細胞分層現象;②陷窩和腺體的紊亂或破壞;③微血管口徑、外形變化大，扭轉或有分支，微血管分布異常［13］。由于CLE視野受限，在傳統白光內鏡篩查胃部病變基礎上，結合CLE可提高癌性病變的診斷率。

2．2窄帶成像聯合放大內鏡(magnifyingendoscopywithnarrow-bandimaging，ME-NBI)

ME-NBI通過觀察消化道黏膜微結構和微血管形態，可用于區分癌性病變與非癌性病變，也可用于明確腫瘤的邊界［14］。在胃黏膜結構上，胃上皮異型增生患者的隱窩上皮可以是不規則的管狀、線狀、弧狀、乳頭型或絨毛型;在微血管結構上，可以有閉環型、開環型、扭曲型、分支型、不規則型，伴或不伴網狀等多種血管改變。高級別胃上皮異型增生的胃黏膜結構、微血管形態的不規則程度高于低級別胃上皮異型增生，Wang等［15］報道診斷高級別上皮內瘤變的敏感性(89．83%)高于低級別上皮內瘤變(69.57%)。Zhang等［16］研究表明ME-NBI結合內鏡下活檢有助于診斷胃上皮異型增生，可提高活檢與內鏡切除二者間病理診斷的一致性。如果內鏡下活檢未提示高級別胃上皮異型增生而ME-NBI提示典型的癌性病變表現，建議行內鏡切除，以便制定合適的治療方案［16］。

2．3CLE與ME-NBI的比較

在診斷胃癌前病變方面，CLE和ME-NBI的優劣尚無定論［10，13］。Wang等［17］報道對于胃上皮內瘤變，CLE準確性為88%，高于ME-NBI的81%，然而，Gong等［14］報道在區分胃部癌性病變和非癌性病變方面，CLE的準確性為91．86%，敏感性為90%，特異性為93.48%，ME-NBI的準確性為93.75%，敏感性為91．67%，特異性為95．45%，二者無統計學上差異。經傳統內鏡篩查胃淺表病變后，內鏡醫師可結合自身臨床經驗進一步選擇ME-NBI或CLE。建議以下情況選用CLE:①病灶表面覆蓋有厚而污濁的潰瘍性質組織，以致黏膜微結構及微血管無法清晰觀察;②黏膜脆弱，易于出血;③活檢或內鏡治療后存在纖維化。ME-NBI適用于不宜接受靜脈鎮靜藥物或對熒光素鈉過敏者［14］。

2．4智能分光比色內鏡(flexiblespectralimagingcolorenhancement，FICE)

FICE是一種新興的數字內鏡技術，利用圖像后處理系統來重建圖像，增強表面對比，顯示血管模式及陷窩形態［18］。相比于傳統的染色方法，其侵入性小、耗時少，能夠改善病變的可視化特征，更有利于檢測微小病變或平坦型病變。對于區分非癌病變、腺瘤、胃癌，FICE聯合放大內鏡的內鏡診斷與病理結果符合率達0．91［16］。FICE系統一般預先設置10種不同的頻道，每個頻道可獲得不同組合的吸收波長。Jung等［19］研究指出530nm波長的光可在最大程度上區分胃癌和正常黏膜的光譜反射，而組合520nm紅光、500nm綠光、405nm藍光的頻道4更有助于區別非瘤病變、腺瘤和胃癌病變。目前，國外FICE研究多集中在Barrett食管、食管鱗癌、早期胃癌方面，尚缺乏對由胃炎到胃癌的整個胃部疾病譜的系統研究［20］。

3胃上皮異型增生的病理特點

低級別異型增生的形態學特征表現為有小分支的簡單腺管、有濃染核質的高柱狀上皮、豐富的雙嗜性胞漿、稀疏的有絲分裂相;高級別異型增生的形態學特征表現為核漿比增加，顯著的雙嗜性核仁，無數的有絲分裂相，并且核常會延伸至細胞的腔面，核極性常常消失［21］。歐洲胃腸道內鏡學會等制定的指南建議胃鏡鉗夾活檢取材時宜取4塊活檢，其中2塊來自胃體，2塊來自胃竇，以獲得明確的分期，但角切跡活檢對于明確病變的延伸程度意義不大［21］。然而，由于取材量小、異型增生與高分化腺癌之間結構差異較小、有時胃癌分布范圍很小［9］等因素干擾，胃鏡鉗夾活檢病理有時也難以做出準確診斷。Zhao等［22］報道內鏡鉗夾活檢診斷低級別異型增生經內鏡切除后約25%病理診斷升級，其中16．7%升級為高級別異型增生，6．9%升級為胃癌。為減少對胃部病變低估的情況發生，必要時可行內鏡下大塊切除送檢病理，從而減少部分患者因反復內鏡檢查而產生的生理、心理及經濟負擔［9］。

4胃上皮異型增生的治療

胃上皮異型增生因分級的不同，治療策略存在差異。低級別上皮內瘤變包括輕中度異型增生，其惡性潛能低，在組織學上進展為重度異型增生甚至胃癌的發生率不足10%［23］。重度異型增生病灶的逆轉率小，癌變率高，組織學上不易與黏膜內癌鑒別。從初次診斷重度異型增生至發現癌變時間為4～23個月，提示部分初始診斷為重度異型增生的病例已同時存在癌變病灶。因此，對重度異型增生需采取積極的內鏡切除甚至手術治療。目前，針對異型增生的治療，主要有以下幾種措施。

4．1內鏡隨訪

對于輕中度異型增生，可采取內鏡隨訪及活檢進行定期觀察［9］。優勢在于避免手術治療引起的出血、穿孔風險，缺點是因反復多次接受內鏡檢查給患者帶來身心壓力和經濟負擔。歐洲共識意見指出對于輕度異型增生合并腸化生的患者，建議1年內再次行胃鏡及活檢檢查。若連續2次內鏡隨訪的病理結果提示異型增生消退，可以暫停內鏡隨訪觀察。最佳的內鏡隨訪頻率尚未確定。

4．2藥物治療

幽門螺旋桿菌(helicobacterpylori，HP)是胃癌的第一類致病因子，根除HP可能有助于預防胃癌的發生，但其治療異型增生的效果目前存在爭議。一項納入7955例的meta分析顯示，經根除HP治療后非萎縮性胃炎和萎縮性胃炎患者發生胃癌的風險明顯減小，但腸化生和異型增生患者不能從中獲益［24］。然而，Mansour-Ghanaei等［25］對27例低級別異型增生進行10d的四聯根除HP治療，2年后復查成功根除HP患者的異型增生數量顯著減少。Shin等［26］回顧分析282例異型增生內鏡切除且隨訪時間2年以上的資料，成功根除HP的患者較HP持續感染的患者發生異時胃癌的幾率明顯下降。此外，朱舜時等［27］報道長期服用葉酸可能促進異型增生病灶發生逆轉，維生素E、C和大蒜素等抗氧化劑對胃癌前病變的干預效果有待進一步驗證［23］。

4．3內鏡治療內鏡治療的主要方式

有內鏡下黏膜切除術(endoscopicmucosalresection，EMR)和內鏡黏膜下剝離術(endoscopicsubmucosaldissection，ESD)2種。二者在治療重度異型增生方面起到重要作用，不僅是切除病變的治療手段，而且能取整塊病灶送檢，提高病理診斷的準確性。一項納入5242處病灶的meta分析［28］對EMR和ESD治療早期胃癌的效果進行比較，提示ESD的整塊切除率、完全切除率、復發率等療效指標均顯著優于EMR。吳正奇等［29］對內鏡治療的安全性進行分析，EMR或ESD治療85例高級別上皮內瘤變和早期胃癌，術中出血3例，術中穿孔3例，術后遲發型出血7例，均經治療后緩解，無死亡，提示EMR和ESD的安全性高。EMR最常用的是套扎器法和透明帽法，對直徑＜5mm且局限于黏膜層的病灶能整塊切除。與ESD相比，EMR操作簡單，穿孔和出血并發癥的風險小，但較大病灶的完全切除率和整塊切除率均低。ESD適用于直徑＞2cm的高級別胃黏膜上皮內瘤變和EMR術后殘留及復發病變［29］。術前明確病灶邊界和病灶深度是治療成功的關鍵。ESD的優勢在于通過微創手段治療局限于黏膜層或無淋巴結轉移的黏膜下層早期癌，可以達到與手術同樣的效果［23］。ESD的缺點在于對內鏡醫師操作技術要求高，存在出血、穿孔、病變殘留等并發癥風險。

5胃上皮異型增生的預后

胃上皮異型增生作為重要的癌前病變之一，不同組織學分級的異型增生，進展為胃癌的風險也存在差異。Sung等［30］研究顯示低級別異型增生38%～75%消退，19%～50%持續存在，0%～23%惡變，高級別異型增生60%～85%會發生惡變，中位間隔時間為48個月。對接受內鏡切除的149例異型增生長期隨訪顯示，同時胃癌發生率為8．7%，異時胃癌發生率為5．4%［31］。因此，低級別胃上皮異型增生的預后優于高級別異型增生，前者可接受長期的內鏡隨訪，評估病變消退或進展情況，后者需要及時內鏡切除，并警惕基于鉗夾活檢的病理診斷造成低估病情的風險。在隨訪過程中，由于2/3的同時及異時病變再發于原發灶的相似部位，因此，建議復查內鏡時仔細檢查原發病變部位，以避免漏診［9］。

總之，隨著人們對胃上皮異型增生認識的不斷加深，其作為重要的癌前病變之一，在國際上常被分為低級別異型增生和高級別異型增生兩類。除傳統白光內鏡及鉗夾活檢技術，ME-NBI和CLE的應用對于提高胃上皮異型增生診斷的準確性提供了很大的幫助。臨床上對于胃上皮異型增生的患者應當予以重視，及時行內鏡治療，從而減少胃癌的發生。

作者：劉鑫,綜述;丁士剛,審校 單位：北京大學第三醫院消化科