鹽霉素抵抗癌細(xì)胞論文范文

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1鹽霉素抗癌作用及相關(guān)機制

1.1鹽霉素與乳腺癌2009年，Gupta等［4］發(fā)現(xiàn)鹽霉素能夠選擇性殺傷乳腺癌HMLEshEcad細(xì)胞株中CD44high／CD24low細(xì)胞，經(jīng)鹽霉素處理后HMLEshEcad細(xì)胞株中CD44high／CD24low細(xì)胞數(shù)量為紫杉醇對照組細(xì)胞數(shù)量的1／360；應(yīng)用基因組富集分析法檢測分析鹽霉素作用后的乳腺癌細(xì)胞中侵襲性基因組，發(fā)現(xiàn)CD44／CD24基因組和乳腺微球基因組表達(dá)水平降低。在裸鼠體內(nèi)實驗中，鹽霉素作用組較紫杉醇作用組乳腺癌干細(xì)胞成瘤及轉(zhuǎn)移能力降低100多倍。Bjrklund等［5］和Liu等［6］認(rèn)為：LRP5和LRP6受體是Wnt／β－catenin信號途徑中的致瘤蛋白，在以Wnt／β－catenin信號途徑為主發(fā)生的腫瘤中具有重要作用。異常表達(dá)的LRP5剪接異構(gòu)體被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌的形成有關(guān)，同時，LRP6亦被發(fā)現(xiàn)在乳腺惡性腫瘤中的表達(dá)異常增高。異常增高表達(dá)的LRP6能夠?qū)е滦∈笕橄僭錾抡{(diào)LRP6則能夠降低乳腺癌的發(fā)生率，同時糖原合成酶激酶3、酪蛋白激酶1γ等則在LRP6的磷酸化中發(fā)揮重要作用。Zhang等［7］在對鹽霉素與乳腺癌的體內(nèi)與體外研究中發(fā)現(xiàn)：鹽霉素與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用可以更有效地治療乳腺癌。三陰乳腺癌預(yù)后較差，2012年King等［8］的研究發(fā)現(xiàn)：三陰乳腺癌預(yù)后較差主要是由于乳腺癌細(xì)胞中存在乳腺癌干細(xì)胞。近年來的研究［4－8］表明：Wnt／β－catenin途徑在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而鹽霉素已經(jīng)被證實是Wnt／β－catenin途徑抑制劑，鹽霉素對Wnt／β－catenin途徑的抑制作用在對乳腺癌及癌干細(xì)胞的抑制作用中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.2鹽霉素與胃癌Zhi等［9］在對鹽霉素與胃癌細(xì)胞的體外實驗研究中發(fā)現(xiàn)：首先檢測胃癌細(xì)胞株NCI－N87、SNU－1、SGC－7901和BGC－823細(xì)胞表面ALDH、Sox2、Nanog和Nestin干細(xì)胞分子標(biāo)志物，證明了NCI－N87和SNU－1細(xì)胞株為ALDH高表達(dá)，SGC－7901和BGC－823為ALDH低表達(dá)。然后通過細(xì)胞集落實驗及懸浮球?qū)嶒炞C明高表達(dá)ALDH的細(xì)胞比低表達(dá)ALDH的細(xì)胞克隆形成能力及成球能力強，干細(xì)胞特性更明顯。最后將ALDH高表達(dá)和低表達(dá)的胃癌細(xì)胞分組，分別加入5－Fu、CDDP和鹽霉素進(jìn)行藥物抵抗實驗，結(jié)果表明：高表達(dá)ALDH的胃癌細(xì)胞在傳統(tǒng)化療藥物5－Fu和CDDP中存活及成球率較高，但對鹽霉素較為敏感，存活及成球率較低，而且鹽霉素對ALDH高表達(dá)胃癌細(xì)胞抑制作用效果是ALDH低表達(dá)胃癌細(xì)胞的4倍，提示鹽霉素對耐藥作用較強的胃癌干細(xì)胞抑制作用明顯。Zhi等［9］研究證明了鹽霉素對胃癌干細(xì)胞的抑制作用，并對胃癌敏感化療藥物的選擇具有重要指導(dǎo)作用。Mao等［10］在對胃癌干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)：Wnt／β－catenin信號途徑能夠促進(jìn)胃癌干細(xì)胞在體內(nèi)及體外的增殖，并在癌干細(xì)胞的自我更新中可能發(fā)揮重要作用；通過抑制Wnt／β－catenin信號途徑能夠抑制胃癌干細(xì)胞的增殖。

1.3鹽霉素與結(jié)直腸癌Dong等［11］認(rèn)為：結(jié)直腸癌治療及預(yù)后效果較差是因為存在癌干細(xì)胞，并進(jìn)行體外實驗以證明其觀點。實驗選取結(jié)直腸癌HT29和SW480細(xì)胞株，這2種細(xì)胞表面分別高表達(dá)及中等程度表達(dá)CD133＋，具有結(jié)直腸癌干細(xì)胞特性。實驗利用CCK－8試劑盒檢測鹽霉素作用后的癌干細(xì)胞活力，結(jié)果提示2種干細(xì)胞活力均下降；流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)CD133＋細(xì)胞亞種群所占比例減少；軟瓊脂和Boyden分析顯示2種癌干細(xì)胞克隆形成和遷移能力降低；利用免疫熒光染色、RT－PCR及蛋白印跡實驗檢測分子學(xué)變化，結(jié)果表明：鹽霉素促進(jìn)了HT29和SW480細(xì)胞株凋亡，減少了CD133＋細(xì)胞亞種群所占比例，降低了HT29和SW480細(xì)胞克隆形成能力及細(xì)胞活性，增加了E－鈣黏蛋白相關(guān)基因及蛋白表達(dá)量。現(xiàn)已證實E－鈣黏蛋白表達(dá)增加能抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（MET），而這種轉(zhuǎn)變能使上皮癌細(xì)胞表現(xiàn)出癌干細(xì)胞的特性及侵襲性。因此Dong等通過體外實驗證明了鹽霉素能夠降低結(jié)直腸癌干細(xì)胞MET，推斷鹽霉素可能是抑制結(jié)直腸癌干細(xì)胞潛在的有效藥物。

1.4鹽霉素與前列腺癌2011年Kim等［12］對鹽霉素與前列腺癌進(jìn)行了體外實驗研究，結(jié)果顯示：鹽霉素作用后的前列腺癌細(xì)胞活性明顯降低，而正常前列腺細(xì)胞活性不受影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：鹽霉素作用后的前列腺癌細(xì)胞中逃避細(xì)胞凋亡程序相關(guān)蛋白Bcl－2水平降低，促凋亡蛋白Bax水平升高，PARP－1裂解，凋亡酶caspase－3被激活，同時發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞中ROS水平明顯增加，而ROS水平的增加可以通過多種途徑來誘發(fā)細(xì)胞的凋亡。Ketola等［13］則通過體外實驗進(jìn)一步研究了鹽霉素與前列腺癌及癌干細(xì)胞的關(guān)系，結(jié)果顯示：鹽霉素能夠抑制由VCaP和LNCa細(xì)胞中分離出的前列腺癌干細(xì)胞中ALDH－1及CD44的表達(dá)，并且降低VCaP和LNCa細(xì)胞中干細(xì)胞比例，實驗結(jié)果表明：鹽霉素不僅能促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的凋亡，還能抑制前列腺癌干細(xì)胞的增殖。

1.5鹽霉素與胰腺癌Lei等［14］在鹽霉素與胰腺癌的體外研究中發(fā)現(xiàn)：鹽霉素作用后癌細(xì)胞中CD133＋細(xì)胞亞群比例減少，同時檢測到促凋亡蛋白Bax和E黏鈣蛋白的表達(dá)量明顯上調(diào)，且能夠使細(xì)胞異常增殖的Bcl－2和PCNA的表達(dá)量明顯降低；Wnt／β－catenin途徑中相關(guān)蛋白β－catenin和p－GSK－3β的表達(dá)受到抑制。研究者推測鹽霉素對胰腺癌的抑制作用可能與Wnt／β－catenin途徑有極為密切的關(guān)系。Zhang等［15］則采取聯(lián)合藥物實驗檢測鹽霉素對胰腺癌細(xì)胞及癌干細(xì)胞的作用。研究者首先利用熒光激活細(xì)胞分選技術(shù)（FACS）從SW1990和AsPC－1細(xì)胞株中分選出CD133＋細(xì)胞、CD133－細(xì)胞、SP細(xì)胞和NSP細(xì)胞，并采用鹽霉素和吉西他濱分別作用于CD133＋細(xì)胞、CD133－細(xì)胞、SP細(xì)胞和NSP細(xì)胞，通過MTT比色法檢測鹽霉素和吉西他濱對上述細(xì)胞的毒性作用，結(jié)果顯示：鹽霉素對CD133＋細(xì)胞和SP細(xì)胞的毒性作用明顯強于對CD133－細(xì)胞的毒性作用，而吉西他濱則顯示出對CD133－細(xì)胞及NSP細(xì)胞較強的毒性作用，提示鹽霉素能更有效地殺傷胰腺癌干細(xì)胞及具有干細(xì)胞特性的SP細(xì)胞而吉西他濱則無此效果。在聯(lián)合鹽霉素及吉西他濱作用于CD133＋細(xì)胞、CD133－細(xì)胞、SP細(xì)胞和NSP細(xì)胞實驗中，通過MTT比色法檢測2種藥物聯(lián)合后對癌細(xì)胞及癌干細(xì)胞的毒性作用，結(jié)果顯示：鹽霉素和吉西他濱聯(lián)合作用能有效地殺傷CD133＋細(xì)胞、CD133－細(xì)胞、SP細(xì)胞和NSP細(xì)胞，并且作用效果明顯優(yōu)于單一藥物使用。最后研究者通過裸鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)：鹽霉素和吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用比單一使用鹽霉素或吉西他濱能夠更有效地抑制裸鼠體內(nèi)腫瘤的生長。Lei等［14］和Zhang等的研究發(fā)現(xiàn)：鹽霉素對胰腺癌細(xì)胞及癌干細(xì)胞具有抑制作用，且聯(lián)合吉西他濱作用效果更為明顯，這為胰腺癌治療提供了一個新的思路，可能會取得較為理想的效果。

1.6鹽霉素與肝癌Wang等［16］采用鹽霉素與肝癌細(xì)胞株（HepG2，SMMC－7721，BEL－7402）進(jìn)行研究。在體外實驗中肝癌細(xì)胞增殖降低、凋亡增加，CD133＋的干細(xì)胞亞群比例減少；Bcl－2、GSK－3β和β－catenin相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)量減少。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示：裸鼠肝臟腫瘤中的肝小葉結(jié)構(gòu)遭到破壞；鹽霉素實驗組細(xì)胞凋亡率高于對照組，且治療組較對照組Bax／Bcl－2比值升高，p－GSK－3β表達(dá)降低但是GSK－3β總量不變，β－catenin相關(guān)蛋白表達(dá)減少。體內(nèi)體外實驗結(jié)果均表明：鹽霉素能夠明顯促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡且抑制增殖。研究者認(rèn)為：這與Bcl－2家族基因表達(dá)下降和Bax表達(dá)增加有關(guān)。Bcl－2家族在癌細(xì)胞逃避細(xì)胞凋亡程序中發(fā)揮重要作用，而Bax則能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究者［16］還發(fā)現(xiàn)鹽霉素作用后的肝癌細(xì)胞中Gsk－3β使β－catenin表達(dá)量下降。已有多篇文獻(xiàn)證明：Wnt／β－catenin途徑中β－catenin蛋白的表達(dá)與肝癌細(xì)胞的凋亡關(guān)系密切。Wang等［16］在應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)對肝癌細(xì)胞中CD133＋細(xì)胞亞群分析中發(fā)現(xiàn)：CD133＋細(xì)胞亞群比例降低。而肝癌細(xì)胞中CD133＋細(xì)胞具有癌干細(xì)胞特性。這些研究表明：鹽霉素不僅對肝癌細(xì)胞具有抑制作用，且對肝癌干細(xì)胞也有抑制作用。

1.7鹽霉素與卵巢癌Parajuli等［24］采用鹽霉素與卵巢癌細(xì)胞株（A2780和A2780cis）進(jìn)行的體外實驗研究中首次提出并證明了鹽霉素能夠抑制卵巢癌Akt／NF－kB途徑并導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡增加，實驗發(fā)現(xiàn)：鹽霉素能夠抑制卵巢癌細(xì)胞中Akt蛋白激酶，使NF－κB的表達(dá)降低，從而導(dǎo)致了細(xì)胞凋亡。為了證明Akt在細(xì)胞凋亡中作用，Parajuli等［24］采用siRNA轉(zhuǎn)染以靜默Akt相關(guān)基因，同樣使卵巢癌細(xì)胞凋亡增加。在細(xì)胞周期分析中發(fā)現(xiàn)：鹽霉素能夠使亞G1期卵巢癌細(xì)胞比例增高，而成熟卵巢癌細(xì)胞比例降低。卵巢癌細(xì)胞株A2780cis能夠抵抗順鉑類藥物，Parajuli等［24］的實驗發(fā)現(xiàn)：鹽霉素作用后A2780cis細(xì)胞凋亡增加，提示其對順鉑藥物耐藥的卵巢癌細(xì)胞具有較好的殺傷效果。Zhang等進(jìn)行卵巢癌細(xì)胞OV2008的體內(nèi)和體外實驗研究，提出鹽霉素是通過調(diào)節(jié)P38MAPK以實現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。這提示鹽霉素對卵巢癌的抑制作用可能是通過多種途徑實現(xiàn)的。

1.8鹽霉素與肺癌Arafat等在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞LNM35和A549細(xì)胞株的體外研究中發(fā)現(xiàn)：鹽霉素能夠抑制并促進(jìn)其凋亡，并且具有時間－劑量相關(guān)性。肺癌具有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部浸潤性，肺癌的治療及預(yù)后效果極差。而Arafat等在研究中發(fā)現(xiàn)：鹽霉素可以促進(jìn)NAG－1mRNA及NAG－1蛋白的表達(dá)，使LNM35和A549細(xì)胞株的侵襲及轉(zhuǎn)移能力降低，并且這種作用與NAG－1蛋白的水平呈正相關(guān)關(guān)系。為了證明鹽霉素對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲能力的作用是通過NAG－1蛋白來實現(xiàn)的，研究者構(gòu)建了NAG－1基因靜默細(xì)胞，使NAG－1蛋白不能表達(dá)，然后采用5μmol•L－1鹽霉素處理，結(jié)果顯示：鹽霉素不能抑制癌細(xì)胞的侵襲作用，甚至?xí)霈F(xiàn)反作用。Wang等進(jìn)行的A549細(xì)胞株體外實驗證明：鹽霉素能夠明顯減少肺癌細(xì)胞的成球率，并能降低Oct－4、胚胎干細(xì)胞關(guān)鍵蛋白Nanog及Sox2水平，表明鹽霉素能夠抑制肺癌干細(xì)胞生長。曾葭等［28］在鹽霉素與耐順鉑肺癌細(xì)胞株A549／DDP體外實驗中，通過流式細(xì)胞術(shù)檢測鹽霉素作用后的A549／DDP細(xì)胞株，結(jié)果顯示：線粒體膜電位下降、細(xì)胞色素C和Ca＋釋放增加，細(xì)胞中ROS水平增加；同時Bcl－2／Bax比值顯著降低，且β－catenin和LRP6蛋白表達(dá)降低。表明鹽霉素不僅可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增加實現(xiàn)對耐順鉑肺癌A549／DDP細(xì)胞株的促凋亡作用，同時可以通過抑制Wnt途徑以實現(xiàn)對耐順鉑肺癌A549／DDP細(xì)胞株的生長抑制作用。這些研究成果提示：鹽霉素可能成為一個很有前途的肺癌化療藥物，為臨床肺癌治療提供新的方案。

1.9鹽霉素與膀胱癌Ou等［29］對鹽霉素與人膀胱癌5637細(xì)胞進(jìn)行了體外實驗研究，采用MTT比色法發(fā)現(xiàn)鹽霉素作用后膀胱癌細(xì)胞存活率顯著降低；應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)鹽霉素作用后膀胱癌5637細(xì)胞凋亡率升高；通過體外Matrigel實驗顯示膀胱癌5637細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲能力降低；通過蛋白印跡實驗顯示W(wǎng)nt／β－catenin途徑中關(guān)鍵蛋白β－catenin表達(dá)量下降，結(jié)果證明：鹽霉素對人膀胱癌5637細(xì)胞的生長有較明顯抑制作用，能促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，降低癌細(xì)胞侵襲力，并且這種抑制作用可能是通過抑制Wnt／β－catenin信號傳導(dǎo)途徑實現(xiàn)的。這些實驗結(jié)果為膀胱癌的治療提供了新思路。

1.10鹽霉素與白血病2011年Lu等［30］在鹽霉素與慢性淋巴細(xì)胞白血病體外研究中發(fā)現(xiàn)：鹽霉素能夠促進(jìn)HEK293細(xì)胞凋亡，鹽霉素能夠通過結(jié)合Wnt1使脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（LRP6）磷酸化，導(dǎo)致LRP6的分解減少，證明鹽霉素是通過下調(diào)Wnt途徑LRP6水平以實現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，同時結(jié)果顯示：鹽霉素能夠下調(diào)如LEF1、cyclinD1和纖維蛋白等Wnt靶基因及相關(guān)蛋白的表達(dá)，表明鹽霉素對HEK293細(xì)胞作用主要是通過對Wnt途徑發(fā)揮作用來實現(xiàn)的。Fuchs等［31］在鹽霉素克服凋亡抵抗的體外研究中發(fā)現(xiàn)：鹽霉素可以促進(jìn)急性T淋巴細(xì)胞白血病患者外周血分離的CD4＋T細(xì)胞大量凋亡，而正常的淋巴細(xì)胞則不受影響。首先將鹽霉素作用于人急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞（MOLT－4）及人外周白血病T細(xì)胞（Jurkat），發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以促進(jìn)這2種細(xì)胞凋亡。MOLT－4細(xì)胞表達(dá)野生型p53基因，Jurkat細(xì)胞中由于基因突變而不表達(dá)p53基因，由于許多抗癌藥物的誘導(dǎo)凋亡作用均依賴p53基因，可以看出鹽霉素可以克服由于p53基因突變而引起的凋亡抵抗作用。然后又將鹽霉素作用于26S蛋白酶體過度表達(dá)的淋巴癌（NamalwaBurkitt細(xì)胞），其促進(jìn)了NamalwaBurkitt細(xì)胞的凋亡，而26S蛋白酶體的過度表達(dá)可以使細(xì)胞出現(xiàn)凋亡抵抗和惡性增殖。說明鹽霉素可以克服26S過度表達(dá)引起的凋亡抵抗。最后，將鹽霉素作用于過度表達(dá)P－糖蛋白的人子宮肉瘤細(xì)胞（MES－SA／Dx5），結(jié)果同樣促進(jìn)了MES－SA／Dx5細(xì)胞的凋亡，而P－糖蛋白是由癌多耐藥性基因MDR1編碼的一種跨膜糖蛋白［32］，表明鹽霉素能夠克服P－糖蛋白表達(dá)引起的凋亡抵抗。因此，鹽霉素可能在急性和慢性淋巴細(xì)胞白血病治療中發(fā)揮作用。

1.11鹽霉素與骨肉瘤Tang等［33］在對鹽霉素和骨肉瘤干細(xì)胞進(jìn)行的體外及體內(nèi)實驗中，首先利用無血清培養(yǎng)基干細(xì)胞成球的特性從骨肉瘤細(xì)胞株U2OS、MG63和SAOS2中分理出間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），并用傳統(tǒng)的化療藥物甲氨蝶呤（MTX）作用于MSCs，結(jié)果顯示MSCs仍然可以成球，提示骨肉瘤細(xì)胞中存在的耐甲氨蝶呤的MSCs可以促使腫瘤復(fù)發(fā)；然后研究者利用鹽霉素作用于MSCs及正常骨髓干細(xì)胞，通過成瘤實驗及MTT比色法檢測細(xì)胞活性，結(jié)果顯示：鹽霉素能夠抑制MSCs的成球率并能降低MSCs活性，而正常骨髓干細(xì)胞活性則不受抑制；再采用鹽霉素與MTX聯(lián)合用藥，結(jié)果顯示：鹽霉素能夠增加MSCs對MTX的敏感性。最后研究者利用裸鼠構(gòu)建骨肉瘤動物模型并分為對照組、鹽霉素作用組和多柔比星（ADM）作用組，結(jié)果顯示：鹽霉素作用組裸鼠腫瘤生長明顯受抑制，且從裸鼠骨肉瘤分離出的TSCs成瘤能力明顯下降；表明鹽霉素能夠在體內(nèi)抑制骨肉瘤干細(xì)胞的生長。同時利用免疫組織化學(xué)法對裸鼠骨肉瘤細(xì)胞中β－catenin和cyclinD1進(jìn)行染色，發(fā)現(xiàn)2種蛋白表達(dá)均減少；利用蛋白印跡實驗檢測GSK3β，結(jié)果顯示GSK3β活性降低，從而導(dǎo)致β－catenin的分解，提示鹽霉素在體內(nèi)是通過作用于Wnt／β－catenin途徑以實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的抑制作用。Tang等［33］的實驗結(jié)果表明：鹽霉素能夠選擇性地作用于骨肉瘤干細(xì)胞，且這種抑制作用與Wnt／β－catenin關(guān)系密切，同時又不影響正常骨髓干細(xì)胞的活性，這為臨床骨肉瘤治療提供了一個重要線索。

2結(jié)語與展望

近年來的研究表明：癌的復(fù)發(fā)及耐藥性與癌中存在癌干細(xì)胞有密切關(guān)系，通過殺傷癌干細(xì)胞以達(dá)到治療效果成為近些年來的研究熱點與趨勢。通過鹽霉素與多種不同組織來源的癌細(xì)胞及癌干細(xì)胞作用的研究表明：鹽霉素可能通過多種途徑作用于癌細(xì)胞及癌干細(xì)胞，鹽霉素有望作為一種新的有效靶向抗癌藥物。目前已有鹽霉素中毒的相關(guān)報道，由于鹽霉素的生物學(xué)活性會使細(xì)胞內(nèi)鉀離子聚集而繼發(fā)引起鈣離子的增多，而中毒水平的鈣則可激活磷脂酶和蛋白水解酶，從而導(dǎo)致骨骼肌和心肌細(xì)胞的損害，嚴(yán)重者可導(dǎo)致橫紋肌溶解、急性腎衰、急性心力衰竭、代謝性酸中毒及肺水腫。所以鹽霉素對人體的相關(guān)毒副作用需要進(jìn)一步研究與克服。盡管目前鹽霉素對癌細(xì)胞的殺傷作用機制尚未完全明確，但并不影響其引領(lǐng)抗癌研究新方向的作用。

作者：許寧歐仁杰王曉慶張會朋石愛平單位：吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科玲瓏英誠醫(yī)院外科吉林大學(xué)第一醫(yī)院普外科